科学家将会有更多办法来对付“超级细菌”

2019-12-23 23:40:27   1928

关于“超级细菌”，百度百科解释是：超级细菌（superbug）不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险。目前引起特别关注的超级细菌主要有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐多药肺炎链球菌（MDRSP）、万古霉素肠球菌（VRE）、多重耐药性结核杆菌（MDR-TB）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MRAB）以及最新发现的携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等等。由于大部分抗生素对其不起作用，超级细菌对人类健康已造成极大的危害。

2017年 2月27日，世界卫生组织在日内瓦发表了抗生素耐药性“病原体清单”，也就是所谓的超级细菌，这份清单强调了对多种抗生素存有耐药的革兰氏阴性细菌的威胁性问题：这些细菌具有寻找新方法抵抗治疗的内在能力，并且还可以传递使其它细菌产生耐药的遗传物质。

这份清单提到的12种致病菌为：

1.类重点：极为重要

碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌

碳青霉烯类药物耐药绿脓杆菌

碳青霉烯类药物耐药、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科

2.类重点：十分重要

万古霉素耐药屎肠球菌

甲氧西林耐药、万古霉素中介和耐药金黄色葡萄球菌

克拉霉素耐药幽门螺旋杆菌

氟喹诺酮类药物耐药弯曲菌属

氟喹诺酮类药物耐药沙门氏菌

头孢菌素耐药、氟喹诺酮类药物耐药淋病奈瑟菌

3.类重点：中等重要

青霉素不敏感肺炎链球菌

氨苄西林耐药流感嗜血杆菌

氟喹诺酮类药物耐药志贺氏菌属

这些超级细菌越来越威胁着整个人类的健康，因为一旦被感染将无药可救，并且其耐药机制还可以传给其他细菌。因此世界范围内都在积极寻找新的对付"超级细菌“的武器，主要包括以下几种途径：

1.新型抗生素

对于超级耐药细菌，抗生素的最后防线-万古霉素已经被攻破，人们一直致力于寻找新的抗生素；最近香港理工大圩深圳研究院发现一种新的化合物Nusbiarylins,其主要基于以下原理：NusB-NUSE异二聚体的形成是细菌rRNA操纵子转录复合物形成的第一步，由于NusB和NUSE是高度保守的，我们假设破坏NusB-NUSE异源二聚体的形成，将阻止细菌继续能复制。香港理工大学科研团队发现的这类新的细菌核糖体RNA合成的抑制剂Nusbiarylins，可以阻止NusB和Nuse蛋白-蛋白相互作用(PPI）；目前已经筛选到可以对MRSA在内的金黄色葡萄球菌菌株具有抗菌活性的化合物。

Qiu Y , Chan ST , Lin L，Nusbiarylins, a new class of antimicrobial agents: Rational design of bacterial transcription inhibitors targeting the interaction between the NusB and NusE proteins.Bioorg Chem. 2019 Nov;92:103203.

2018年4月，布朗大学工程学院kim研究团队使用秀丽隐杆线虫-金黄色葡萄球菌感染模型，对包含82，000个合成分子的化合物文库进行了高通量筛选，鉴定除两种合成的维甲酸（CD437和CD1530)通过破坏脂质双层杀死生长和维持中的金黄色葡萄球菌。CD437和CD1530与庆大霉素有协同作用，耐药选择概率低。这两种都是维生素,并且修饰的CD437和CD1530在小鼠实验中为发现副作用。

2.噬菌体

2015年11月，一个美国叫做Tom的男子与夫人去埃及度假回来，感染了鲍曼不动杆菌，幸亏他夫人斯蒂芬妮是是一名传染病流行病学家，认识一些医学界的朋友，回想起自己读书时曾经研究过鲍曼不动杆菌；于是她背水一战，联系美国乃至全球资源希望找到合适的噬菌体，苍天不负有心人，美国海军医学研究中心研制的噬菌体，第一次尝试通过静脉注射到Tom体内，奇迹般的事情出现了，Tom逃离了死神；2017年，法国巴黎巴斯德研究院（the Pasteur Institute in Paris）举行的纪念噬菌体发现100周年大会，Tom 噬菌体治愈案例被作为范例，从此，斯蒂芬妮不断接到来自于全球关于噬菌体治疗和救助的咨询。

2019的《自然.医学》杂志，美国宾夕法尼亚州匹兹堡，匹兹堡大学生物科学系，从从匹兹堡大学保存的超过15000个库存噬菌体中选出3个特定噬菌体，并对其中两个进行了基因工程改造，经过安全性评价后，对一位15岁的囊性纤维化伴弥散性脓肿分支杆菌感染的患者在双侧肺移植后用鸡尾酒治疗：通过静脉内噬菌体混合物注射和涂抹皮肤，最终治愈了这名患者。这个是目前最为成功的案例。

Dedrick, R.M., Guerrero-Bustamante, C.A., Garlena, R.A. et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med 25, 730–733 (2019)

3.凝血酶

2019年中国学者四川大学宋旭研究团队发现凝血因子VII、IX和X除了在凝血过程中有重要作用，可能还对革兰氏阴性菌，包括绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌等耐药性极强的“超级细菌”有较好的抗菌作用，抗菌机制主要是凝血因子与通过水解破坏细菌外膜的脂多糖来达到破坏杀死细菌的作用。

Chen J, Li X, Li L.Coagulation factors VII, IX and X are effective antibacterial proteins against drug-resistant Gram-negative bacteria.Cell Res. 2019 Sep;29(9):711-724.

4.抗菌肽

2019年12月，中国科学院昆明动物研究所赖仞研究团队通过筛选超过1000个的抗菌肽，在筛选结果，改造出抗菌肽ZY4，对耐药鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌显示高效快速的杀菌活性。

ZY4是根据先前报道的肽cathelicidin-BF-15和前导肽ZY4，将其通过二硫键活化使其更加稳定(多肽合成请找福因德生物，二硫键环化，多肽修饰www.friendbio.com)，表现出优异的抗铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的活性。ZY4通过透化细菌膜杀死细菌，并表现出较低的诱导抗性的倾向。在小鼠败血病感染模型中，ZY4的施用降低了铜绿假单胞菌对肺部感染的敏感性，并抑制了铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌向靶器官的扩散。

James Mwangi, Yizhu Yin, Gan Wang, Min Yang, Ya Li, Zhiye Zhang, and Ren Lai.The antimicrobial peptide ZY4 combats multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii infection.PNAS first published December 16, 2019 

文中提到的cathelicidin-BF是一种来自蛇毒Bungarus fasciatus的抗菌肽，具有强大而快速的抗菌活性。目前，cathelicidin-BF已成功用于治疗阴道炎，并于2018年被授权开始临床试验（中国国家药品监督管理局批准号CXHL1700235）。

Wang Y1, Zhang Z, Chen L, Guang H, Li Z, Yang H, Li J, You D, Yu H, Lai R.Cathelicidin-BF, a snake cathelicidin-derived antimicrobial peptide, could be an excellent therapeutic agent for acne vulgaris.PLoS One. 2011;6(7):e22120.

总之，魔高一丈，道高一尺，随着生物科学的快速发展，人们会有更多的办法和手段应对超级细菌。