IgG四种亚型区别及功能介绍

IgG四种亚型区别及功能介绍

IgG抗体有4种亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，尽管二硫键的位置和数目不同，但4种亚型抗体的空间结构很相似，含量依次减少。下表为IgG各亚型的结构和功能差异

1.IgG1生理特性：

IgG1是血浆中含量最多的一种亚型。它是肿瘤免疫治疗中最具潜力的亚型，而且由于人IgG1也能够有效结合鼠源Fcγ受体，因而在小鼠体内模型中也能够观察到明显的效果。同时由于这种有效结合,其在体内的血清半衰期时间较久。从工业化角度看，IgG1能够在杂交瘤细胞（CHO）中高表达并可用高效经济的方式进行纯化（Protein-A），同时具有较高的稳定性。这些特征都决定了IgG1是一种比较理想的可工业化生产（GMP）的抗体。IgG1是现阶段最常被使用的Fc亚型，科学家在此基础上通过Fc工程化策略来优化其功能特性，稳定性和药代动力等特征。

2.IgG2生理特性：

IgG2主要用来中和抗原或阻断受体配体的结合，其CDC和ADCC效应表现非常弱，在早期基于其上市的仅为EGFR抗体。但随着免疫检查点研究的兴起，越来越多的基于IgG2的药物进入临床并上市， IgG2虽然和C1q的结合比较弱，但当抗原或抗体溶度较高时仍旧可以引发CDC效应，同时IgG2是唯一可以结合FcγRIIa (CD32a)的亚型，而且这种结合可以通过单核苷酸多态性（SNP）进行调节，这种多形性可影响IgG2的功能活性。因而FcγRIIa高亲和力变异体(131-His)经髓系细胞介导后可诱导Anti-CD3-IgG2介导的T细胞活化和增殖。不仅如此，人IgG2 EGFR抗体（panitumumab）能够通过髓系细胞介导ADCC效应。
3.IgG3生理特性：

IgG3有一个延长的铰链区域，其核心铰链区有11对二硫键，因此对于蛋白酶切割不稳定。IgG3与FcγRs的结合能力最强，能引发ADCC和ADCP，且CDC效应比IgG1更强。但IgG3的半衰期更短，其R435不同于其他IgG分子的H435，这影响了其与FcRn的结合，考虑到药代动力学需要更频繁的给药，因而很少选择用来开发抗体药物。同时从经济角度来看，IgG3抗体无法用现阶段工业化常用的Protein-A来进行纯化，且易形成多聚体，这无疑会大大增加纯化成本，这进一步抑制了基于此亚型的抗体开发。
4.IgG4生理特性：

IgG4分子的铰链区较短，且其与FcγRI（CD64）之外的FcγRs结合较弱。IgG4分子不能引起CDC和NK细胞介导的ADCC，但是能引起巨噬细胞介导的ADCP。在体内，IgG4分子会经历Fab-arm交换的过程，从而形成半分子以及双特异的功能单价的抗体，这可能解释IgG4在健康人和疾病患者中生物和病理生理学性能。这种性状为开发双特异性抗体提供了一种新的思路。但S228P能够稳定IgG4分子，阻止半分子的形成。以免疫检验点抑制剂为例，PD-1/PD-L1通路理论上是以PD-1抗体或者PD-L1抗体阻断该通路，解除对T细胞等的抑制，从而杀死细胞。该作用机制不同于以往抗癌抗体等依赖ADCC活性等杀死细胞的机制，因此PD-1抗体Opdivo、Keytruda在设计时采用了ADCC活性弱的IgG4亚型，PD-L1抗体Tecentriq采用了IgG1亚型但采用抗体工程去除了糖基化，亦没有ADCC活性。